Ako ovplyvňujú lieky navzájom svoje účinky?

Väčšina liekov užívaných za účelom celkového účinku na organizmus musí prejsť rôznymi procesmi, ktoré zahŕňajú vstrebávanie do krvi, transport krvným riečiskom k cieľovým tkanivám až po odstránenie z organizmu. V tomto článku sa budem venovať princípom vzájomného ovplyvňovania sa liekov (ďalej liekové interakcie) pri ich ceste organizmom.

Liekové interakcie môžu prebiehať na úrovniach rôznych procesov liekov v tele a rozdeľujeme ich na interakcie:

• farmakokinetické (pohyb a transformácia liečiva v organizme)
  • na úrovni absorpcie (vstrebávania)
  • na úrovni distribúcie
  • na úrovni eliminácie (ukončenia účinku a odstránenia z organizmu)
• farmakodynamické (účinok liečiva na cieľovom orgáne alebo tkanive)
  • kompetitívne
  • nekompetitívne

Farmakokinetické interakcie

liekové interakcie na úrovni absorpcie

Pre účinok každého lieku na celkové použitie je dôležité, aby prenikol do krvného obehu. Liečivo musí prejsť tráviacim traktom, kde môže byť ovplyvnený kyslosťou žalúdočného obsahu, obsahom potravy v žalúdku, prípadne rýchlosťou pohybu tráviacej trubice. Rovnako musí prejsť stenou tráviaceho traktu, to znamená biologickými membránami, do krvného obehu. Tento proces sa deje viacerými mechanizmami (pasívnou difúziou na základe koncentračného spádu, aktívnym transportom, alebo pinocytózou pre veľké molekuly).

príklady – adsorbcia a tvorba komplexov

Na všetkých spomínaných procesoch existujú interakcie medzi liečivami, avšak nie všetky z nich sú tak významné, že sa prejavia na účinku liečiva. Pravdepodobne najznámejšou interakciou na úrovni absorpcie je pôsobenie živočíšneho uhlia na súbežne podávané lieky. Živočíšne (aktívne) uhlie má veľký povrch, na ktorý sa adsorpciou viaže väčšina liečiv. Aktívne uhlie sa nevstrebáva a tak s ním bez účinku môže odísť aj časť liečiva. Preto je dôležité, aby sa ostatné lieky podávali minimálne s 2-hodinovým odstupom.

Podobná situácia nastáva pri užívaní hormónov štítnej žľazy (tyroxínu) spoločne s prípravkami s obsahom niektorých minerálov. Týka sa to najmä liekov a výživových doplnkov s obsahom vápnika, horčíka, železa, zinku alebo hliníka – pozor aj na antacidá s obsahom hliníka alebo horčíka. Tieto prvky vytvárajú s tyroxínom ťažko vstrebateľné komplexy a tým znižujú jeho účinok. Vápnik a horčík sa nachádza aj v strave a preto je podstatné, aby sa hormóny štítnej žľazy užívali minimálne pol hodiny pred jedlom.

Podobným mechanizmom dochádza k zníženiu účinku bisfosfonátov používaných na liečbu osteoporózy (kyselina risedrónová, kyselina ibandrónová) a k nim sa vačšinou ako štandardná terapia odporúča aj nejaká forma suplementácie vápnika. Preto je dôležité, aby sa vápnik užíval minimálne 2 hodiny po bisfosfonátoch, ideálne bisfosfonát ráno nalačno a vápnik až na obed, prípadne v deň užitia bisfosfonátu vápnik vynechať.

príklady – pH

Kyslosť žalúdočného obsahu hrá dôležitú úlohu najmä pre degradáciu penicilínových antibiotík, ktoré sa bežne používajú pri akútnych infekciách. Látky zvyšujúce kyslosť žalúdočného obsahu (vrátane stravy) znižujú efekt tohto druhu antibiotík. Preto by sa mali penicilínové a čiastočne aj cefalosporínové antibiotiká užívať nalačno.

príklady – motilita tráviaceho traktu

Motilita (pohyblivosť) tráviaceho traktu môže hrať významnú úlohu v prípade zvýšeného pohybu tráviacej trubice. Ťažko vstrebateľné látky sa vplyvom zrýchleného pohybu nestihnú dostať do obehu dostatočne rýchlo a v dostatočnom množstve. Medzi lieky, ktoré zvyšujú motilitu patria prokinetiká (najčastejšie itoprid) a laxatíva (preháňadlá).

Problém s nižším vstrebávaním platí aj pre látky, ktoré využívajú enterohepatálny cyklus, napr. kombinované antikoncepčné prípravky. Z tohto dôvodu sa odporúča pri akútnych hnačkách a pri užívaní kombinovanej antikoncepcie minimálne 7 dní používať alternatívnu antikoncepčnú metódu. Ak je hnačka počas posledných 7 aktívnych tabliet (teda nie placebo tabliet, ktoré niektoré kontraceptíva obsahujú) je možné s novým balením začať ihneď po dobratí (resp. vynechať tablety bez účinnej látky).

Takéto isté pravidlo platí aj pri súbežnom užívaní širokospektrálnych antibiotík a kombinovaných kontraceptív. Tým, že širokospektrálne antibiotiká potláčajú prirodzenú bakteriálnu mikroflóru čreva, ktorá je nevyhnutná na aktiváciu hormonálnych prípravkov na báze estrogénu, môže dôjsť k zníženej účinnosti antikoncepcie.

liekové interakcie na úrovni distribúcie

Potom, ako sa liečivo dostalo do krvného obehu, je potrebné ho prepraviť na miesto účinku. Veľká väčšina podávaných liečiv sa z väčšej alebo menšej miery viaže na bielkoviny krvnej plazmy – albumíny a globulíny. Pomer medzi viazaným a neviazaným liečivom je konštantný. Ak je liečivo v krvi samotné, je jeho účinok predvídateľný. Ak je však jeho väzba na bielkoviny vysoká (typicky viac ako 99%) potom pridanie iného lieku, ktorý má vyššiu afinitu (schopnosť viazať sa) ku krvným bielkovinám alebo je podávaný v oveľa vyššej dávke, môže vytesniť prvé liečivo a tým bude dostupného viac neviazaného liečiva v krvi. Keďže iba neviazané liečivo vie prejsť na miesto účinku, môže sa značne zvýšiť efekt liečiva. Najmarkantnejšie je to pri derivátoch sulfonylmočoviny – jednej zo základných skupín antidiabetík (liekov na liečbu cukrovky). Súčasné podávanie niektoré liekov, napríklad nesteroidných antiflogistík (ibuprofén, kyselina acetylsalicylová), môže viesť až k hypoglykémii, čo je najobávanejšia komplikácia liečby cukrovky.

Opačný problém je s warfarínom (liek na „riedenie krvi“), kde zvýšenie voľnej frakcie vytesnením z plazmatických bielkovín znižuje jeho účinok, pretože je viac vystavený degradácii v pečeni.

liekové interakcie na úrovni eliminácie

Elimináciou liečiva rozumieme jeho metabolizmus na neúčinné látky a ich odstránenie z krvi. Na tejto úrovni sú interakcie veľmi časté a potenciálne závažné, pretože na zneškodnenie liečiv sa v tele využíva viacero mechanizmov, ktoré sú viac či menej univerzálne.

1. liekové interakcie na úrovni metabolizmu

Väčšina liečiv prechádza degradáciou v pečeni, iba malé percento sa vylučuje v nezmenenej forme.

Najväčší potenciál na interakcie majú lieky, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom oxidačných systémov nazývaných súhrnne cytochróm P450. Cytochrómov je viacero druhov a lieky na nich môžu pôsobiť inhibične (spomaľujú metabolizmus), alebo jeho aktiváciou urýchľovať degradáciu. K ovplyvňovaniu dochádza u liekov, ktoré sú metabolizované tým istým typom cytochrómu. Vo všeobecnosti najväčší potenciál na interakcie majú:

• antiepileptiká (barbituráty, fenytoín, lamotrigín),
• makrolidové antibiotiká (erytromycín, klaritromycín),
• statíny,
• lieky na zníženie množstva žalúdočnej kyseliny,
• antifungálne lieky,
• antivirotiká (najmä proti HIV a hepatitídam),
• potraviny ako grapefruitový džús alebo liečivé rastliny, napr. ľubovník bodkovaný a veľa ďalších.

Na zhodnotenie interakcií je potrebné mať hlbšie znalosti o metabolizme liečiv, preto je vhodné sa (nielen) pri týchto skupinách liekov poradiť s lekárnikom, kde je predpoklad najhlbších vedomostí a prípadne aj zdrojov informácií o tejto problematike.

2. liekové nterakcie na úrovni vylúčenia

Ďalším stupňom eliminácie je vylúčenie odpadných produktov. U látok rozpustných vo vode tak dochádza v obličkách. Cieľom metabolizmu je vytvoriť látku, ktorá bude rozpustnejšia vo vode ako pôvodné liečivo. Ak nie je možné vytvoriť dostatočne hydrofilnú látku, vylučuje sa odpadný produkt žlčou. Na tejto úrovni najčastejšie dochádza k interakciám nepriamo znížením glomerulárnej filtrácie a odstraňovanie odpadových látok z tela:

• z dôvodu zníženia prietoku krvi obličkami niektorými liekmi (typicky nesteroidné protizápalové lieky alebo ACE inhibítory),
• alebo ochorením obličiek (najčastejšie ako komplikácia cukrovky).

V týchto prípadoch je výhodné, ak sa liečivo degraduje na produkt rozpustný v tukoch, pretože odpadáva nutnosť znižovania dávok pri ochorení obličiek, resp. pri užívaní liekov, ktoré znižujú filtračnú kapacitu obličiek.

Farmakodynamické interakcie

Farmakodynamickou interakciou sa rozumie vzájomná interakcia liečiv na mieste ich primárneho pôsobenia. Najčastejšie sa s touto interakciou stretávame u liekov na krvný tlak, pretože veľa z nich pôsobí na receptoroch vegetatívneho nervového systému a tie sa nachádzajú nielen na srdcovo-cievnom systéme, ale aj v iných častiach tela. Preto je napríklad nevhodné u astmatikov používať betablokátory na kontrolu krvného tlaku, pretože môžu vyvolať astmatický záchvat a zároveň môžu znižovať účinnosť inhalačne podávaných beta2-sympatomimetík používaných na dlhodobú liečbu bronchiálnej astmy ako aj na zvládnutie akútnych stavov. Toto platí najmä pre betablokátory, ktoré nemajú zlepšenú kardioselektivitu (pôsobiace výhradne na srdci), tá však nikdy nie je absolútna. Treba pri tomto dávať pozor aj na očné kvapky, ktoré sa často používajú na znižovanie vnútroočného tlaku, z nich je problematický najmä timolol, ktorý patrí medzi neselektívne betablokátory.

Väčšina kombinácií liekov na vysoký krvný tlak má potencujúci účinok, s čím sa samozrejme počíta. Problém nastáva vtedy, keď sa do liečby benígnej hyperplázie prostaty (nezhubného zväčšenia) zaradí liek tamsulosín, resp. príbuzné lieky. Tamsulosín je blokátor alfareceptorov, ktoré sa mimo prostatu nachádzajú na cievach a ich blokácia spôsobí zníženie krvné tlaku. Preto je dôležitá opatrnosť, prípadne zmena dávky ostatných liekov pri kombinovanej liečbe vysokého krvného tlaku.

Ďalším veľmi častým problémom býva kombinácia warfarínu s konzumáciou listovej zeleniny, resp. vitamínu K. Vitamín K je nutný na produkciu faktorov zrážania krvi a warfarín je jeho antagonista (látka s opačným účinkom). Preto je pri užívaní warfarínu podstatné nemeniť skokovo svoje stravovacie návyky a ani sa nesmú užívať výživové doplnky s obsahom vitamínu K.

Záver

Tento článok bol zamýšľaný ako stručné zhrnutie princípov interakcií, pri záujme o podrobnejšie informácie je potrebné sa obrátiť na aktuálne učebnice farmakológie, prípadne špecifické monografie o interakciách liečiv. Pri hodnotení interakcií je dôležité nielen poznať mechanizmus, ale aj vedieť určiť mieru ovplyvnenia klinického účinku a to je oveľa ťažšie, ako znalosť teoretickej možnosti vzniku interakcií. Preto v prípade, že si nie ste istí správnosťou kombinácie predpísaných liekov, vždy kontaktujte odborníka, ktorým je v tomto prípade lekárnik.